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Les maladies mitochondriales

Les maladies mitochondriales, maladies rares,maladies génétiques,

Ataxie de Friedreich

Qu'est-ce que l'ataxie de Friedreich ?

    C'est une maladie neurologique, évolutive, rare et d'origine génétique. Elle a été décrite pour la première fois en 1881 par le neurologue allemand Nicolas Friedreich.
Ataxie signifie incoordination des mouvements, due à l'atteinte du cervelet et de la sensibilité profonde.
Neurologique : incoordination des mouvements volontaires dans le temps et dans l'espace.
Rare : environ une personne sur 50 000 en France, soit environ 1500 personnes.
Génétique : de transmission autosomique récessive.

   Elle débute souvent à l'adolescence, parfois dans l'enfance ou à l'âge adulte. L'évolution est progressive, variable d'une personne à l'autre.

Comment cela se manifeste t'elle ?

   L'Ataxie de Friedreich touche d'abord le cervelet (petit cerveau) et les voies sensitives profondes.
Le cervelet
est un relais de transmission entre le cerveau et le corps : il exécute les commandes du cerveau en direction du corps. Il joue un grand rôle dans la régulation de l'adaptation des postures et des mouvements volontaires : le syndrome cérébelleux est associe donc des troubles statiques, des troubles de l'exécution du mouvement et des troubles du tonus.
Les voies sensitives profondes sont comme des capteurs qui permettent de recueillir diverses perceptions, surtout aux niveaux musculaire, tendineux et articulaire, et les transmettent au cerveau.

Nous décrivons ici un ensemble de signes souvent retrouvés :

  Des troubles de l'équilibre et des troubles de la coordination des mouvements. Ces troubles sont progressifs entraînant souvent :
            - une marche pseudo- ébrieuse avec chutes fréquentes   (99 % des cas)
            - une dégradation de l'écriture
            - une difficulté de l'élocution (parole) appelé dysarthrie (91% des cas)
A l'examen médical, on retrouve d'autres signes tels que :

  Une perte des réflexes aux membres inférieurs (87% des cas)

  Des troubles de la sensibilité, surtout aux membres inférieurs (78% des cas)

  Un signe de Babinski : altération du réflexe cutané plantaire au niveau du pied, due à un trouble de la transmission de l'influx nerveux (79%).

  Une faiblesse musculaire secondaire aux membres inférieurs (67% des cas)

  Une scoliose existe très souvent ainsi que des pieds creux
Peuvent y être associés :

  Une cardiomyopathie, c'est à dire atteinte du muscle cardiaque avec augmentation de l'épaisseur et mauvais fonctionnement du cœur (63%)

  Un risque plus élevé de diabète (32% des cas).

Important : l'évolution de la maladie est différente selon chaque personne. Chacun la vit différemment selon sa personnalité et son environnement. Une prise en charge globale précoce est importante pour ralentir l'évolution et éviter certaines complications.

Comment affirmer le diagnostic ?

     Depuis 1997, on peut affirmer le diagnostic par un test de biologie moléculaire réalisé sur prise de sang. Ce test ne peut être pratiqué que dans un Centre Hospitalier Universitaire, par un généticien en coordination avec un neurologue, et souvent aussi avec un psychologue.
Il nous paraît très important d'avoir un soutien psychologique accompagnant les résultats du test. La famille peut aussi bénéficier d'une consultation dans un service de génétique pour répondre aux divers questionnements de chacun.

Pour trouver la liste des consultations en génétique, contactez Orphanet.

Données actuelles sur le mécanisme

Un peu de biologie et de génétique :

   L'Homme est constitué de milliards de cellules, réunies en 200 types de tissus environ qui constituent les appareils ou systèmes (nerveux, musculaires, etc) du corps humain.

   Chaque cellule contient un noyau. Le noyau contient l'ensemble du patrimoine génétique (génome). Toutes les cellules renferment dans leur noyau le même programme génétique, mais leur expression est différente selon le tissu auquel elles appartiennent.

 

   Dans le noyau, il y a 23 paires de chromosomes. Chaque chromosome est formé de molécules d'ADN, Acide DésoxyriboNucléique, parmi lesquelles les gènes qui ne représentent que 25 %.
   On a répertorié actuellement 24194 gènes dans l'espèce humaine et on connaît 99,5% du génome humain depuis 2004.

   L'ADN contient donc tout notre patrimoine génétique. La molécule d'ADN est faite de 2 fils ou brins en hélices (Nobel 1953). C'est une molécule chimique constituée de 4 bases (Adénine, Thymine, Guanine, Cytosine), de sucres et de phosphates.

   Le gène est constitué d'une succession précise de ces bases, regroupées par séquences de 3, appelés codons ou triplets. Le gène est formé d'introns et d'exons.
   Le gène code une protéine ou des protéines en envoyant un messager : l'ARN (Acide Ribo Nucléique), pour fabriquer ces protéines faites d'Acides Aminés (on parle aussi de transcription).

En résumé, l'ADN est le support de l'hérédité et code la synthèse d'une protéine. La plupart des maladies génétiques sont liées à un défaut de fabrication d'une protéine.

Qu'est-ce qui se passe dans l'Ataxie de Friedreich ?

    Dans l'ataxie de Friedreich, le gène défectueux est situé sur la paire de chromosomes n°9 (23 paires dans le génome humain). Il a été découvert en 1996 par l'équipe du Pr Michel Koënig à Strasbourg et l'équipe du Pr Massimo Pandolfo à Houston.

    L'ataxie de Friedreich est la conséquence d'une expansion (répétition) anormale de triplets GAA, dans le gène atteint ; on sait maintenant que la fonction de ce gène est de fabriquer une protéine, nommée "frataxine" ). Chez les personnes atteintes de l'ataxie de Friedreich, la frataxine est présente en trop faible quantité.

   Le rôle de la frataxine se précise, mais n'est pas encore totalement connue : elle est localisée au niveau de la membrane interne des mitochondries.

   Les mitochondries sont présentes dans chaque cellule et sont le lieu de fabrication du carburant énergétique de la cellule, à partir de l'oxygène.

   Le manque de frataxine entraîne la perturbation d'une structure appelée noyau fer/soufre, indispensable au bon fonctionnement de la mitochondrie, et tardivement une accumulation de fer ; tout cela entraîne la production de produits toxiques pour la cellule, appelés radicaux libres, eux mêmes altérant le noyau fer/soufre, etc…En 2005, on ne sait pas encore quelle est exactement la perturbation primaire, mais on progresse dans la connaissance de ces mécanismes.

   En résumé, une des conséquences est donc la présence trop importante de ces radicaux libres qui oxydent la cellule qui rouille et meurt.

   D'où l'idée d'essayer un antioxydant, une quinone, l'idébénone (d'autres comme le coenzyme Q10 sont essayées dans d'autres pays), pour essayer de diminuer ces radicaux libres en protégeant les protéines fer/soufre.

   Il semble qu'une autre chaîne respiratoire, extérieure à la mitochondrie, soit touchée, avant l'accumulation du fer dans la mitochondrie ; ceci conduit à d'autres pistes de recherches (aconitases, article P.Rustin )

   Dans l'ataxie de Friedreich, certains organes seraient plus touchés en raison probable de la richesse en mitochondries (tissu musculaire cardiaque, muscles, pancréas)


La transmission de cette maladie génétique

L'ataxie de Friedreich est une maladie génétique de transmission autosomique récessive :

- Autosomique : elle n'est pas liée au sexe et donc touche hommes et femmes.
- Récessive : elle doit se trouver sur les 2 parties (allèles) du chromosome 9 pour que la maladie se développe (on dit aussi s'exprime) : en effet, dans le cas d'une maladie récessive, la partie saine empêche la maladie de s'exprimer. (Contrairement à une maladie dominante où il suffit d'avoir une partie, un allèle touché pour développer la maladie).

Exemples :
    De façon générale, il existe six situations possibles de transmission génétique ; dans le tableau ci-dessous, la couleur verte désigne l'absence d'anomalie, la partie rouge la présence d'une anomalie au niveau d'une paire chromosomique.

      




La situation du schéma 3 est le cas le plus fréquent lorsque la maladie se déclare pour la première fois dans une famille ; les parents sont dits " porteurs sains " (hétérozygotes) : chacun, sur la paire du chromosome 9, présente une partie saine et une partie touchée. Ils ne savent donc pas qu'ils sont porteurs car ils ne développent pas la maladie.
      Il y a donc 4 possibilités pour l'enfant :
         - Ou il a hérité des 2 copies altérées du gène et il développera la maladie.
         - Ou il a hérité d'une copie altérée du père et une copie saine de la mère, il est porteur sain
         - Ou il a hérité d'une copie altérée de la mère et une copie saine du père, il est porteur sain
         - Ou il n'a hérité d'aucun gène altéré il n'est ni malade ni porteur
    Donc, à chaque grossesse, la probabilité d'avoir un enfant malade (homozygote) est de 1/4, la probabilité d'avoir un enfant porteur sain est de 2/4 (hétérozygote), celle d'avoir un enfant non porteur est de 1/4.

   Dans la situation du schéma 1, aucun des parents n'est porteur, donc pas de risque.

   Dans la situation du schéma 2, un des parents est porteur, mais ne le sait pas ; à chaque grossesse, le risque d'avoir un enfant porteur est de 1 sur 2.

   Dans la situation du schéma 3, les 2 parents sont porteurs ; à chaque grossesse, il y a un risque sur 4 d'avoir un enfant malade.

   Dans la situation du schéma 4, l'un des parents est malade puisqu'il a les 2 parties touchées, et l'autre parent est sain ; à chaque grossesse, l'enfant sera porteur, mais pas malade.

   Dans la situation du schéma 5, l'un des parents est malade et l'autre porteur sain ; à chaque grossesse, il y a un risque sur 2 de développer la maladie et un risque sur 2 d'être porteur..

   Dans la situation 6, les 2 parents sont malades et chaque enfant le sera aussi.

Nous sommes tous porteurs de 5 à 6 % d'anomalies génétiques rares. La probabilité pour un homme ou une femme de rencontrer quelqu’un avec la même anomalie génétique est donc rare. Etant tous les deux porteurs sains (on dit aussi hétérozygotes), ils n’avaient aucun moyen, au moment de la conception, de savoir qu’ils pouvaient transmettre une telle maladie à leur enfant !

Source:Orphanet